Cómo defender a un asesino sigue a cuatro estudiantes de derecho con una proyección de futuro muy ambiciosa. Michaela, Laurel, Wes y Patrick estudian en la Facultad de Derecho de la Costa Este, uno de los centros que dan opción a sus estudiantes a participar en casos reales y no ficticios.

A partir de ese momento, todos ellos competirán entre sí para acaparar la atención de Annalisse Dewitt (Viola Davis), una profesora y fiscal con una trayectoria profesional brillante. La incursión de estos cuatro componentes en un caso de asesinato cambiará por completo sus vidas y hará temblar hasta los cimientos de la propia universidad.